Σύνδρομο Απελευθέρωσης Κυτταροκινών και COVID-19

Η εμφάνιση του κορωνοϊού SARS-CoV-2 προκάλεσε τεράστια υγειονομικά, κοινωνικά και οικονομικά θέματα παγκοσμίως.

Επιπλέον, δημιουργήθηκε μία ακολουθία ερωτημάτων, υποθέσεων και διλημμάτων, τα οποία οδήγησαν σε σειρά επιστημονικών προκλήσεων, λόγω των κοινών στοιχείων με άλλους ιούς, αλλά ταυτόχρονα και λόγω της διαφοροποίησης του ιού από άλλους ιούς που έχουν προκαλέσει σοβαρές νόσους.

Πρόκειται για έναν ιό αυξημένης μεταδοτικότητας και ταχύτατης εξάπλωσης, με διαφορετικές επιπτώσεις σε κάθε χώρα, τόσο μεταξύ ανδρών και γυναικών, όσο μεταξύ διαφορετικών ηλικιακών ομάδων.  Το φαινόμενο αυτό, φαίνεται να οφείλεται σε παράγοντες πολύ συγκεκριμένους, σχετικούς με τον ιό και την δομή του, με την παθοφυσιολογία της νόσου COVID-19, με τα κύτταρα ξενιστές κάθε οργανισμού, με τις διαφορές μεταξύ των φύλων, πιθανώς λόγω της γενετικής πλειομορφίας.

Οι επιπτώσεις έχουν επικεντρωθεί στο αναπνευστικό σύστημα, λόγω της προτίμησης του ιού προς τα πνευμονικά κύτταρα, (τροπισμός του ιού), ίσως επειδή το 83% των υποδοχέων του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης 2 (ACE2) βρίσκεται στους πνεύμονες, και με τους οποίους υποδοχείς θα συνδεθεί η πρωτεΐνη Spike (S) του κορωνοϊού, με την προϋπόθεση της παρουσίας της TMPRSS2 πρωτεάσης σερίνης.  Όμως, υπάρχουν επιπτώσεις και σε άλλα όργανα και συστήματα του οργανισμού όπου υπάρχουν ACE2 υποδοχείς, και όχι μόνο.

Από τελευταίες έρευνες εικάζεται ότι ο νέος κορωνοϊός ίσως να έχει και άλλη πύλη εισόδου και οι  έρευνες εστιάζουν στην προσκόλληση της ακίδας Spike-S και με τους υποδοχείς NRP. Για την καλύτερη κατανόηση αυτών των υποδοχέων επισημαίνεται από τις μέχρι τώρα γνώσεις ότι οι NRP1 και NRP2 είναι γλυκοπρωτεΐνες, οι οποίες λειτουργούν ως επιφανειακοί διαμεμβρανικοί υποδοχείς και βοηθούν κατά την ανάπτυξη του νευρικού συστήματος.   Στους ώριμους οργανισμούς συνδέονται με αυξητικούς παράγοντες HGF/SF (Αυξητικός Παράγοντας Ηπατοκυττάρων/Παράγοντας Διάσπασης) και VΕGF-A, VEGF-B, VEGF-E (Αγγειακούς Ενδοθηλιακούς Παράγοντες -Α, -Β, -Ε).  Επιπροσθέτως, η NRP2 συνδέεται με VΕGF-A, και μετά την σύνδεση και την ενεργοποίησή τους, εμπλέκονται στους μηχανισμούς αγγειογένεσης.  Δρουν δε, στο ενδοθήλιο των αγγείων. 

Αυτοί οι υποδοχείς είναι πολυλειτουργικοί και εμπλέκονται σε πάρα πολλές μεταγωγές σημάτων, πολλών ενδογενών κυτταροκινών, συμπεριλαμβανομένων του Αγγειακού Ενδοθηλιακού Αυξητικού Παράγοντα (VEGF), του Αυξητικού Παράγοντα Ινοβλαστών (FGF),  του Πλακουντιακού Αυξητικού Παράγοντα (PGF), του Αιμοπεταλιακού Αυξητικού Παράγοντα (PGF), της Πρωτεΐνης Δέσμευσης Ηπαρίνης (HBP), και λειτουργούν ως συν-υποδοχείς.

Το σημαντικό είναι ότι λειτουργούν και ως τροποποιητές των σηματοδοτικών ιδιοτήτων των υποδοχέων του Αγγειακού Ενδοθηλιακού Αυξητικού Παράγοντα (VEFGRs), και ως συν-υποδοχείς.

Φαίνεται η λοίμωξη να προκαλεί σε ορισμένους ανθρώπους ένα πολυσυστηματικό σύνδρομο, ενώ η βαρύτητα των συμπτωμάτων διαφέρει από άνθρωπο σε άνθρωπο, μεταξύ των δύο φύλων, αλλά και μεταξύ διάφορων φυλών.  Σε ορισμένα περιστατικά, στα οποία η συμπτωματολογία είναι βαριά και εμφανίζονται επιπλοκές, κοινό σημείο φαίνεται να αποτελεί η εμφάνιση υπερέκκρισης κυτταροκινών, με υπερέχουσα αυτήν της Ιντερλευκίνης 6, αλλά και η παραγωγή προφλεγμονωδών παραγόντων, όπως ο TNFa και άλλοι.

Βασιζόμενοι στις μέχρι τώρα γνώσεις από την ιατρική βιβλιογραφία για ένα ήδη γνωστό σύνδρομο, το Σύνδρομο Απελευθέρωσης Κυτταροκίνης (CRS), το οποίο εμφανίζεται και σε διάφορες άλλες παθολογικές καταστάσεις, θα αναφερθούμε σε αυτό, μιας και υπάρχουν διάφορα αναπάντητα ερωτήματα και διάφορες σκέψεις.

Σύνδρομο Απελευθέρωσης (υπερέκκρισης) Κυτταροκίνης – Cytokine Release Syndrome (CRS)
Το ΣΑΚ (CRS) είναι μία συστηματική φλεγμονώδης απάντηση, απειλητική για την ζωή, με δραματική εξέλιξη, η οποία δύναται να προκληθεί σε διάφορες καταστάσεις, όπως σε λοιμώξεις, στην χορήγηση κάποιων φαρμάκων, στο Σύνδρομο Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας (ARDS), σε περιστατικά με σήψη, στην επιμόλυνση με τον ιό Epstein-Barr, αλλά και σε άλλες μη φλεγμονώδεις νόσους.  Το σύνδρομο δύναται να εμφανιστεί όταν διεγερθεί ένας τεράστιος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων ως απάντηση σε κάποιο αντιγόνο, το οποίο το αμυντικό σύστημα θεωρεί απειλητικό για τον οργανισμό (υπεραντιγόνο).  Ως εκ τούτου, προκαλεί την υπερέκκριση και την απελευθέρωση προφλεγμονωδών παραγόντων, κυτταροκινών και ίσως αυξητικών παραγόντων.  Μάλλον πρόκειται για μία διαταραγμένη απάντηση του αμυντικού συστήματος - υπερδιέγερση. 

Τα λευκά αιμοσφαίρια που εμπλέκονται, είναι τα διεγερμένα Τ κύτταρα και τα Β κύτταρα, τα μακροφάγα, τα μονοκύτταρα, τα δενδριτικά, τα ΝΚ και άλλα.  Η διέγερση αυτών των κυττάρων προκαλείται, συνήθως, όταν το αμυντικό σύστημα έχει να αντιμετωπίσει έναν παθογόνο εισβολέα, όπως πιθανώς να συμβαίνει και στην περίπτωση του νέου κορωνοϊού, εκλαμβάνοντάς τον ως υπεραντιγόνο!

Σε ορισμένες περιπτώσεις όμως, ξεκινάει ένας φαύλος κύκλος, όπου τα μεν κύτταρα του αμυντικού συστήματος παράγουν κυτταροκίνες, οι δε κυτταροκίνες και οι άλλοι προφλεγμονώδεις παράγοντες με τη σειρά τους, διεγείρουν κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, διευρύνοντας την απάντησή του.  Αυτό συμβαίνει σε λίγες περιπτώσεις, δηλαδή όταν υπάρχει μια υπεραπάντηση του οργανισμού σε σχέση με τον εισβολέα, ως μία ενδεχόμενη σοβαρή απορρύθμιση της απάντησης του ανοσοποιητικού συστήματος.

Το σύνδρομο δύναται να εμφανιστεί με διαφορετικά συμπτώματα, όπως συμπτώματα γρίπης, κόπωση, καταβολή, μυαλγίες, αρθραλγίες, ερύθημα, δερματικά εξανθήματα, πονοκέφαλος, καθώς επίσης και υψηλός πυρετός.

Επιπλέον, το σύνδρομο ενδέχεται να εμφανιστεί ως ανεξέλεγκτη φλεγμονώδης κατάσταση, με οξεία κυκλοφορική ανεπάρκεια, με αγγειοσυστολή, με διάχυτη ενδαγγειακή πήξη και, ορισμένες φορές, με πολυοργανική ανεπάρκεια. 

Τα εργαστηριακά ευρήματα ποικίλλουν και ενδέχεται να εμφανιστούν λευκοπενία, υψηλή φερριτίνη, υπερτριγλυκεριδαιμία, υψηλή CRP, αυξημένη LDH και, κάποιες φορές, αύξηση των ηπατικών ενζύμων και της κρεατινίνης.  Επίσης, σε βαριές περιπτώσεις, δύναται να εμφανιστεί το Σύνδρομο Νοσούντος Ευθυρεοειδικού (Euthyroid Sick Syndrome).  Σε αυτό το σύνδρομο παράγονται ιντερλευκίνη 6, TNFa, ιντερφερόνη - Β, ιντερλευκίνη 1, και επηρεάζονται ο υποθάλαμος και η υπόφυση, όπου μπλοκάρεται η έκκριση της ΤSH, ενώ εμφανίζονται χαμηλά επίπεδα Τ3 και ελεύθερης Τ3, και φυσιολογική Τ4.

Στις αιτίες του συμπεριλαμβάνονται η πνευμονία, η σήψη, λοιμώξεις του γαστρεντερικού, κίρρωση ήπατος, βαριά χειρουργεία, διαβητική κετοοξέωση και πολλά άλλα σοβαρά νοσήματα.

Σύντομη αναφορά στην σήψη, η οποία αποτελεί σημαντικό μοντέλο διερεύνησης τόσο του Euthyroid Sick Syndrome (ΕSS), όσο και του Συνδρόμου Απελευθέρωσης Κυτταροκίνης

Η σήψη είναι ένα κλινικό σύνδρομο, το οποίο συσχετίζεται με την απάντηση στις λοιμώξεις.  Σε μερικές περιπτώσεις σοβαρής λοίμωξης, εμφανίζεται μια υπερέκκριση κυτταροκινών που οδηγεί σε μια αυτοδιεύρυνση παραγωγής κυτταροκινών, η οποία ονομάζεται καταιγίδα κυτταροκινών.  Η δραματική κλινική εικόνα που προκύπτει, εμφανίζεται αρκετά δύσκολη στην αντιμετώπισή της.

Σε περιπτώσεις του Συνδρόμου Απελευθέρωσης Κυτταροκίνης, το αναπνευστικό σύστημα ενδέχεται να συμμετέχει με συμπτωματολογία Συνδρόμου Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας (ΑRDS), συνοδευόμενη από δύσπνοια και υποξαιμία. Αυτή η υποξαιμία αποτελεία αιτία επιδείνωσης της υπερέκκρισης παραγόντων που δύναται να δημιουργήσει την ανάγκη διασωλήνωσης του ασθενούς, ενώ η ακτινογραφία ενδέχεται να εμφανίζει αμφοτερόπλευρη θολερότητα.  Επίσης, σε σοβαρές περιπτώσεις, συνοδεύεται από υψηλό πυρετό.

Μερικές φορές εμπλέκεται και το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, παρουσιάζοντας ευρεία συμπτωματολογία, όπως υπνηλία, παραισθήσεις, σύγχυση, δυσκολία λεκτικής επικοινωνίας, πονοκέφαλο, και ακόμη και αφασία.  Η πρόκληση και η εξέλιξη αυτού του συνδρόμου, δεν έχουν πλήρως διευκρινιστεί.  Φαίνεται από την διεθνή βιβλιογραφία, ότι, εκτός από την συμμετοχή των κυττάρων του ανοσοποιητικού, εμπλέκονται και άλλα κύτταρα, όπως αυτά του ενδοθηλίου.

Προσπαθώντας να κατανοήσουμε την εξέλιξη και την παθοφυσιολογία αυτού του συνδρόμου, ας δούμε ποια είναι η συμμετοχή των ανοσολογικών κυττάρων και η έκκριση προφλεγμονωδών παραγόντων, ιντερλευκινών και άλλων.  Εμφανίζονται να συμμετέχουν διάφορες κυττοκίνες, όπως η ιντερφερόνη, η ιντερλευκίνη IL-10 και η ιντερλευκίνη IL-6.  Η ιντερφερόνη -γ εμφανίζεται να υπερπαράγεται από διεγερμένα Τ λεμφοκύτταρα, και κυρίως από τα μακροφάγα κύτταρα, προκαλώντας μία σειρά από τα προαναφερθέντα συμπτώματα, όπως πονοκέφαλο, κόπωση και καταβολή. 

Η ιντερλευκίνη 6, ο TNFa και η ιντερλευκίνη 10, επίσης υπερπαράγονται από τα μακροφάγα.  Η ιντερφερόνη – γ δύναται να προκαλέσει μία σειρά επιπτώσεων, όπως πνευμονικές βλάβες, βλάβες του μυοκαρδίου και γαστρεντερικές και αγγειακές διαταραχές.

Τα τελευταία χρόνια αποτελεί μεγάλη πρόκληση το να διερευνηθούν ποιες είναι οι πραγματικές αιτίες της υπεραντίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος που συνοδεύεται από καταιγίδα κυτταροκινών, σε διάφορα νοσήματα, και πως προκαλείται και εξελίσσεται η αλληλουχία των αντιδράσεων και η διεύρυνση του δικτύου των κυτταροκινών και των χημειοκινών.  Η υπερέκκριση, όχι μόνο κυτταροκινών, αλλά και άλλων παραγόντων, (π.χ. αυξητικών, πρωτεασών, διέγερση άλλων τύπων κυττάρων του ανοσοποιητικού), αποτελεί μία πιθανή αιτία.

Αναφορικά με την Ιντερλευκίνη 6

Η Ιντερλευκίνη 6 είναι μία κυτταροκίνη.  Η ετυμολογία της λέξης «κυτταροκίνη» υποδηλώνει κίνηση του κυττάρου και η λέξη ιντερλευκίνη αναφέρεται στην επικοινωνία μεταξύ των λευκών αιμοσφαιρίων.  Γνωρίζουμε ότι η IL-6 έχει πλειοτροπικές δράσεις και προκαλεί την έκφραση μίας ποικιλίας πρωτεϊνών, υπεύθυνων για τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις του οργανισμού.  Επίσης, διαδραματίζει έναν πολύ σημαντικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση κυττάρων του ανθρώπινου οργανισμού. 

Η σηματοδότηση της ιντερλευκίνης 6, γίνεται διαμέσου ενός συμπλέγματος της ιντερλευκίνης 6, η οποία συνδέεται με τον διαμεμβρανικό υποδοχέα ιντερλευκίνης 6 (mIL-6R), (η οποία είναι η κλασική σηματοδότηση), ή διαμέσου της διαλυτής μορφής υποδοχέα ιντερλευκίνης 6 «SIL-6R», ή με την μοριακή υπομονάδα (molecular subunit) gp130, υποδοχέα μεταγωγής σήματος (signal-transducer receptor), με τα παρακείμενα κύτταρα, και αυτό λέγεται «trans-presentation».  Ως εκ τούτου για την σηματοδότηση της ιντερλευκίνης 6 υπάρχουν 3 οδοί.

Μέχρι σήμερα αυτά είναι τα γνωστά μονοπάτια για τη σηματοδότηση της ιντερλευκίνης 6. 

Είναι επίσης σημαντικό να λάβουμε υπ’ όψιν, ότι η gp130 εκφράζεται παντού, σε πάρα πολλά κύτταρα, και πιθανόν αυτό να δημιουργεί και τις πλειοτροπικές δράσεις της ιντερλευκίνης 6.  Ο έλεγχος της σηματοδότησης της ιντερλευκίνης 6 ρυθμίζεται διαμέσου της επαγωγής μορίων καταστολής, μετά από την ενεργοποίηση της οδού της ιντερλευκίνης, καθώς και μέσω της παρουσίας των μορφών sIL-6R και gp130 που βρίσκονται στο αίμα (κυκλοφορούντων).

Αντίστροφα, η υπερπαραγωγή της ιντερλευκίνης 6 και η διαταραγμένη ρύθμιση της σηματοδότησης των οδών της, μπορεί να οδηγήσουν σε φλεγμονώδεις καταστάσεις, αυτοάνοσες διαταραχές και καρκινική ανάπτυξη.  Υποθέτουμε ότι ο ρόλος της ιντερλευκίνης 6 είναι πολύ σημαντικός στο δίκτυο των ανθρωπίνων κυτταροκινών.

Κατά καιρούς, έχουν προταθεί διάφοροι αναστολείς των κυτταροκινών αυτών στην σηματοδότηση, διαμέσου των υποδοχέων της ιντερλευκίνης που συνδέονται με τις οδούς σηματοδότησης, JAK–STAT «κινάσες» και NF-kB οδοί.

Ιντερλευκίνη 6

Γνωρίζουμε ότι εμπλέκεται σε διάφορα νοσήματα του αναπνευστικού δρώντας κυρίως στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών, παρουσία του διαλυτού υποδοχέα της ιντερλευκίνης-6 και αυτό έχει περιγραφεί τόσο στην ARDS, στην πνευμονική ίνωση, αλλά και στο άσθμα. Όμως λόγω της πλειομορφικής της δράσης επιφέρει βιολογικές δράσεις σε πολλά όργανα και κύτταρα.

Όταν ο ασθενής παρουσιάζει εργώδη αναπνοή, επίσης παράγεται ιντερλευκίνη IL-6 από το διάφραγμα, η οποία δρα επάγοντας από το ήπαρ την έκκριση γλυκόζης, ενώ διεγείρει επίσης και τον υποθάλαμο-υποφυσιακό άξονα. Δρα όμως και τοπικά εκεί όπου παράγεται.

Τα τελευταία χρόνια πολλές ερευνητικές ομάδες έχουν επιδείξει μεγάλο ενδιαφέρον για τις ενδοκυττάριες σηματοδοτικές αλληλουχίες της IL-6, την κατανόηση των παραγόντων που διαμορφώνουν την τελική της δράση διαμέσου και των τριών οδών, για την κατανόηση της σημαντικής αυτής «ενδοκρινούς» κυτταροκίνης. Διότι έχουν καταγραφεί δράσεις του σημαντικού ρόλου της εμπλοκής της ιντερλευκίνης 6 στο φαινόμενο της φλεγμονής, στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, στην αιμοποίηση, στον μεταβολισμό των οστών και των σκελετικών μυών, καθώς και δράση σε πολλαπλά όργανα και συστήματα όπως το αιμοποιητικό, ενδοκρινικό, νευρικό σύστημα.

Η δράση της ιντερλευκίνης 6 στη διαφοροποίηση των κυττάρων, την κυτταρική διαίρεση, την επιβίωση και την απόπτωση των κυττάρων, την καθιστούν απολύτως σημαντική.

Θεωρώ όμως, ότι θα έχει πολύ μεγάλο επιστημονικό ενδιαφέρον, τόσο για το Σύνδρομο Απελευθέρωσης Κυτταροκίνης γενικά, όσο και για την απελευθέρωσή κυτταροκινών στην περίπτωση της COVID-19, να διερευνηθούν και να απαντηθούν διάφορα ερωτήματα, όπως πχ ποιος είναι ο ακριβής ρόλος του ACE και του ACE2, του NRP και πως γίνεται η σύνδεση του ιού με αυτόν τον υποδοχέα, της αγγειοτενσίνης 1-7 και 17, της πρωτεάσης σερίνης, των Tregs κύτταρων, του Συμπληρώματος.  Τεράστιο ενδιαφέρον θα έχει και η διερεύνηση  αν υπάρχει και πιθανή εμπλοκή αυξητικών παραγόντων όπως πχ «GM-CSF, amplif -6, HGF, EGFR» ή όχι.

Υπάρχουν πάρα πολλές πληροφορίες και ερευνητικά πρωτόκολλα παγκοσμίως για όλους αυτούς τους υποδοχείς, τους αυξητικούς παράγοντες και τις προφλεγμονώδεις ουσίες.  Η λεπτομερής διερεύνηση των αλληλουχιών και η ερμηνεία τους, θα μας δώσουν ίσως τη δυνατότητα να κατανοήσουμε καλύτερα το απειλητικό αυτό σύνδρομο. 

Φαίνεται επίσης, ότι ο νευρο-ενδοκρινο-ανοσολογικός άξονας έχει σημαντική εμπλοκή στην παθοφυσιολογία των βαρέων περιστατικών με επιπλοκές, σε κάποια από τα περιστατικά COVID-19.  Οι πλειοτροπικές δράσεις των κυτταροκινών και η γονιδιακή ποικιλομορφία πιθανώς να είναι καθοριστικές για την εμφάνιση και την εξέλιξη του Συνδρόμου Απελευθέρωσης Κυτταροκίνης και κατ’ επέκτασιν και για την κατανόηση και αντιμετώπιση των βαρέων περιστατικών της COVID-19.

---

Η Ενδοκρινολόγος Παρή Ράπτη (www.parirapti.gr)