COVID-19: Υποθέσεις και δεδομένα

Γράφει η Παρή Ράπτη*

Με την απρόσμενη εμφάνιση του COVID-19, μιας ιογενούς λοίμωξης που έχει τεράστιες επιπτώσεις παγκοσμίως, δημιουργούνται σκέψεις και προβληματισμοί σε γιατρούς και ερευνητές εάν ενδεχομένως υπάρχουν ή όχι επιπτώσεις και σε άλλα συστήματα του οργανισμού όπως γαστρεντερικό, νευρολογικό, νεφρολογικό, ενδοκρινολογικό.

Από τις λίγες έρευνες που μέχρι σήμερα έχουν προκύψει διεθνώς, διαφαίνεται ότι πιθανά μπορεί να υπάρχει μία ενδιαφέρουσα σχέση μεταξύ της λοίμωξης COVID-19 και ορισμένων ενδοκρινικών και μεταβολικών οδών, οι οποίες  σχετίζονται με την ύπαρξη ενός υποδοχέα που ονομάζεται ACE2  και με την έκφρασή του και ο οποίος ανευρίσκεται στα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα.

Επίσης φαίνεται να υπάρχει κάποια συσχέτιση της COVID 19 με τη δράση κάποιων ουσιών που παράγονται σε περιπτώσεις φλεγμονής και ονομάζονται προφλεγμονώδεις παράγοντες ή κυτταροκίνεςπου σε ορισμένα περιστατικά  COVID-19 εμφανίζονται με τη μορφή «καταιγίδας».Γνωρίζουμε όμως ότι οι κυτταροκίνες και κυρίως η Ιντερλευκίνη 6 (πλειομορφική), παράγονται σε διάφορα ενδοκρινικά όργανα και σε ενδοκρινείς αδένες καθώς και σε διάφορα αλλά όργανα του οργανισμού και προκαλούν διαφορετικές βιολογικές διεργασίες και δράσεις στο καθένα από αυτά.

Και ίσως στην περίπτωση επιμόλυνσης από κορωνοϊό οι ουσίες αυτές να συμβάλλουν στην πρόκληση ενός πολυσυστημικού συνδρόμου(πολλά όργανα)πιθανά σε γενετικά προσδιορισμένους ασθενείς.

Ίσως η περαιτέρω διερεύνηση των ενδοκρινικών και μεταβολικών αυτών οδών να είναι σημαντικές στην κατανόηση, στην αντιμετώπιση, στην ανεύρεση δεικτών βαρύτητας της νόσου ή ακόμα και στην μελέτη γονιδιακών διαφορών μεταξύ των δύο φύλων καθώς και τη διερεύνηση της βαρύτητος της νόσου μεταξύ του πληθυσμού και πληθυσμών διαφορετικών χωρών (γονιδιακές διαφορές).

Γνωρίζουμε ότι στην επιφάνεια των κυψελιδικών επιθηλιακών πνευμονικών κυττάρων, που αποτελούν το 15% των κυττάρων του πνεύμονα,  η ύπαρξη των ACE2 υποδοχέων (υποδοχείς του μετατρεπτικού ένζυμου Ρενίνης- Αγγειοτενσίνης – Αλδοστερόνης) ανευρίσκονται στον πνεύμονα περίπου το 83 % των υποδοχέων ACE2 του οργανισμού, ενώ το υπόλοιπο ποσοστό ανευρίσκεται σε διάφορα άλλα όργανα. Στη λοίμωξη COVID 19 ο υποδοχέας ACE2 αναφέρεται στην διεθνή βιβλιογραφία ότι πιθανόν να συνδέεται με μια γλυκοπρωτεΐνη της ακίδας του κορωνοϊού(S spike) με την παρουσία μιας συγκεκριμένης  πρωτεάσης της κυτταρικής σερίνης ΤΜPRSS2.

Η πρωτεάση ΤΜPRSS2 λειτουργεί αποκόπτωντας την S spikeγλυκοπρωτεΐνη της ακίδας του κορωνοϊού, και αυτό αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση ώστε ο ιός να εισέλθει εντός του κυττάρου ξενιστή όπου το RNA του ιού χρησιμοποιώντας «υλικά» και οδούς του κυττάρου που έχει επιμολύνει να αντιγραφεί σε μεγάλο αριθμό ιών που θα επιμολύνουν άλλα κύτταρα. Πρέπει επίσης να υπογραμμισθεί ότι τα πνευμονικά κύτταρα ΙΙ παράγουν surfactant, που έχει ανοσορυθμιστικές ιδιότητες και προλαμβάνει την κυψελιδική κατάρρευση.

Όλοι οι εμπλεκόμενοι παράγοντες που προαναφέραμε είναι γονιδιακά προσδιορισμένοι και υπάρχει μεγάλη γενετική ποικιλομορφία.

Στο εσωτερικό του επιμολυνθέντος κυττάρου δύο οδοί φαίνεται να πρωτοστατούν και είναι υψίστης σημασίας η  JACK/STAT και η NF-kΒ που στην περίπτωση του κορωνοϊού η δεύτερη τουλάχιστον οδός πιθανά θα πρέπει να ληφθεί υπόψη για την αντιμετώπιση των προβλημάτων που προκαλεί ο κορωνοϊός.

Ο πυρηνικός παράγων NF-kB αποτελείται από ένα σύμπλεγμα πρωτεϊνών οι οποίες έχουν τον έλεγχο της μεταγραφής του DNA,  την παραγωγή των κυττοκινών και την επιβίωση των κυττάρων. Εμπλέκεται επίσης στην απάντηση των κυττάρων στο στρες, στις κυττοκίνες στις ελεύθερες ρίζες, στην υπέρυθρη ακτινοβολία, στην οξέωση της LDL και στα αντιγόνα βακτηρίων και ιών.  Αποτελεί  κλειδί της ανοσοαπάντησης στις λοιμώξεις.  Διαταραγμένη ρύθμιση του πυρηνικού παράγοντα μπορεί να συνδέεται με λοιμώξεις, με αυτοάνοσα νοσήματα, με το σηπτικό σοκ, με τις ιογενής λοιμώξεις με την ακατάλληλη ανάπτυξη του ανοσοποιητικού συστήματος,  την πλαστικότητα των συνάψεων,  τη μνήμη κλπ.

Ο NF-kB,  ο πυρηνικός παράγοντας  είναι μια πρωτεΐνη (μεταγραφικός παράγοντας) που ελέγχει τη μεταγραφή του DNA και ελέγχει πάνω από 500 γονιδιακά προϊόντα.

Ο NF-kB έχει αναδειχθεί ως ο κύριος χημικός μεσολαβητής της φλεγμονής.  Ίσως οι παράγοντες που μπορούν να αναστείλουν τον NF-κB να είναι πολλοί σημαντικοί για την εξέλιξη μιας χρόνιας φλεγμονής.

Τα γονίδια που ρυθμίζονται από τον NF-κB περιλαμβάνουν  αυτά που ελέγχουν την απόπτωση, την κυτταρική συγκόλληση, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τις έμφυτες και προσαρμοστικές ανοσοαντιδράσεις, τη φλεγμονή, την κυτταρική αντίδραση στο στρες και την ιστική ανάπλαση.

Η κύρια τάξη κυτταρικών στόχων  του  NF-κB είναι οι χημειοκίνες  (IL1α και  IFNγ), οι ρυθμιστές της απόπτωσης  (Bcl-xL, IAP), οι μεταγραφικοί παράγοντες (G-CSF, GM-CSF) και οι ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου ζωής (cyclin D1, mdm2).

Στην περίπτωση της λοίμωξης από κορωνοϊό λόγω της σύνδεσης της Spike S του κορωνοϊού με τον ACE2 υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου ρενίνηςαγγειοτενσίνης των επιθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα και των άλλων οργάνων όπου ανευρίσκεται και επειδή και το σύστημα Ρενίνης- Αγγειοτενσίνης - Αλδοστερόνης είναι υψίστης σημασίας για την ομοιόσταση του οργανισμού και όχι μόνο, θεωρώ ότι είναι επιτακτική η ανάγκη της περαιτέρω διερεύνησης αυτής της οδού στη συγκεκριμένη περίπτωση.

Καθώς επίσης μιας και οι μέχρι σήμερα έρευνες αναφέρουν και την πιθανή συμμετοχή - εμπλοκή και άλλων οργάνων και συστημάτων που πλήττονται , όπως το αιμοποιητικό, καρδιολογικό, το κεντρικό νευρικό σύστημα, το γαστρεντερικό, τίθεται το ερώτημα εάν υπάρχει εμπλοκή, και αν ναι ποια είναι η σημασία του νευροενδοκρινικού συστήματος, και των ενδοκρινικών οργάνων πχ του θυρεοειδούς, των επινεφριδίων του υποθάλαμου, της υπόφυσης του λιπώδους ιστού του παγκρέατος και των ορμονών όπως της προλακτίνης, των οιστρογόνων, της τεστοστερόνης, των υποφυσιακών ορμονών, της θυροξίνης, της ινσουλίνης, διαφόρων προορμονώνκτλ καθώς και  του γενετικού συστήματος των δυο φύλων, ωθήκες, όρχεις και η εμπλοκή στην παθοφυσιολογία διαφόρων νοσημάτων ( πχ μεταβολικό σύνδρομο, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, αντίσταση στην ινσουλίνη , θυρεοειδίτιδες ,Addison ,υπέρταση ,παχυσαρκία κλπ).

Επίσης η υπόθεση ότι, σε βαριά περιστατικά προκαλείται μια καταιγίδα κυτταροκινών και ειδικότερα ιντερλευκίνης 6 που υποδεικνύει ότι υπάρχει υπεραντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος,  θέτει το ερώτημα εάν όλοι αυτοί οι μηχανισμοί  έχουν κάποια σύνδεση με τον νευροενδοκρινολογικό  ανοσοποιητικό άξονα, του οργανισμού και γενικότερα με το ενδοκρινικό σύστημα.

Ο ρόλος του ανοσοποιητικού, της νευροενδοκρινολογίας και των ορμονών στην παθοφυσιολογία διαφόρων εκδηλώσεων λόγω της καταιγίδας κυτταροκινών που φαίνεται ότι εμφανίζεται σε ένα ποσοστό των βαρέων ασθενών με COVID-19 πιθανά να είναι κομβικής σημασίας. Τα τελευταία χρόνια έχουν υπάρξει πάρα πολλές έρευνες οι οποίες αναφέρονται σε υποθέσεις της αλληλεπίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος του νευροενδοκρινολογικού συστήματος και των κυτταροκινών με μεγαλύτερο ενδιαφέρον στην πλειοτροπικήκυτταροκίνηιντερλευκίνη 6 (η οποία έχει δράσεις σε πολλά επίπεδα του οργανισμού).

Υπάρχουν υποθέσεις και δεδομένα και πολλά ερωτηματικά προς περαιτέρω διερεύνηση. Ποια είναι η σύνδεση μεταξύ νευροενδοκρινολογίας, ανοσοποιητικού και προφλεγμονωδών παραγόντων και ιδιαίτερα με την ιντερλευκίνη 6 (γονίδια ιντερλευκίνη 1, TNF, ACE και toll κυττάρων);

Από τα μέχρι σήμερα δεδομένα γνωρίζουμε ότι το θέμα είναι πολύπλοκο και συναρπαστικό ταυτόχρονα. Η περαιτέρω διερεύνηση των «ενδοκρινών κυττοκινών» θα μπορούσε να δώσει ίσως απαντήσεις και νέες πληροφορίες για την παθοφυσιολογία, σε πληθώρα οξέων και χρονίων νοσημάτων όπως σακχαρώδης διαβήτης, μεταβολικό σύνδρομο, νοσήματα του ενδοκρινολογικού συστήματος, για τον μηχανισμό της υπέρτασης, και διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος, διαταραχές του αιμοποιητικού συστήματος, παχυσαρκία, άθληση, κιρκαδιανός ρυθμός.

Ας δούμε μερικά δεδομένα

Ο άξονας Υποθάλαμος - Υπόφυση - Επινεφρίδια είναι ένα ιδιαίτερα  σύνθετο σύμπλεγμα με feedback αλληλοεπιδράσεις μεταξύ τριών οργάνων. Του υποθαλάμου, της υποφύσεως και των επινεφριδίων. Τα όργανα αυτά και οι αλληλοεπιδράσεις μεταξύ τους αποτελούν ,το νευροενδοκρινικό σύστημα, καθορίζοντας και ελέγχοντας τις αντιδράσεις πολλών βιολογικών διεργασιών του οργανισμού, συμπεριλαμβανομένου, του μηχανισμού του στρες, του μεταβολισμού, του αμυντικού συστήματος, του θυμικού, των συναισθημάτων, τη σεξουαλικότητας, αποθήκευση ενέργειας.

Ο άξονας υποθάλαμος - υπόφυση - επινεφρίδια (ΗΡΑ) ο άξονας υποθάλαμος – υπόφυση - γονάδες(HPG) ο άξονας υποθάλαμος - υπόφυση - θυρεοειδής (HPT) και το σύστημα υποθάλαμος νευροϋπόφυση αποτελούν τα τέσσερα νευροενδοκρινικά συστήματα διαμέσου των οποίων ο υποθάλαμος και η υπόφυση κατευθύνουν και διεκπεραιώνουν τις νευροενδοκρινείς λειτουργίες.

Το ενδοκρινικό σύστημα αποτελείται από πολλούς αδένες οι οποίοι είναι διάσπαρτοι σε όλο το σώμα, παράγουν και εκκρίνουν ορμόνες με ποικίλη χημική δομή, νευροαμίνες, πεπτίδια και στεροειδή. Οι ορμόνες εμπλέκονται και ρυθμίζουν άπειρες φυσιολογικές διεργασίες  και έχουν βιολογική δράση σχεδόν σε όλα τα κύτταρα του οργανισμού. Θα μπορούσε να ήταν πάρα πολύ πιθανό , αυτοί οι νευροενδοκρινείς άξονες να εμπλέκονται μέσω των κυτταροκινών και άλλων προφλεγμονωδών παραγόντων και να παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία και την εξέλιξη μιας υπεραντίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος και την εξέλιξη της νόσου με εκλυτικό παράγοντα την λοίμωξη COVID-19  και αυτό ίσως θα πρέπει να διερευνηθεί.

Ένας άλλος άξονας ο οποίος πιθανά παίζει κυρίαρχο ρόλο στην παθοφυσιολογία της νόσου, από την λεπτομερή ανάλυση της μέχρι σήμερα διεθνούς βιβλιογραφίας πιθανά να αποτελεί ο ανοσολογικός επινεφριδιακός άξονας.

Η ανοσορύθμιση και η ανοσοαπάντηση του οργανισμού είναι μια εξαιρετικά πολύπλοκη διαδικασία στην οποία εμπλέκονται πολλοί μηχανισμοί, πολλά συστήματα, πολλές βιολογικές, ενδοκρινικές και μεταβολικές οδοί.

Θα προσπαθήσουμε να εξηγήσουμε όσο πιο απλά γίνεται,  ποια είναι η συμμετοχή του ενδοκρινολογικού συστήματος καθώς και του κεντρικού νευρικού συστήματος στην ανοσοαπάντηση και στην τροποποίηση της ανοσοαπάντησης.  Δεν γνωρίζουμε με απόλυτη λεπτομέρεια εάν και πως ενδοκρινείς παράγοντες του υποθαλάμου και της υποφύσεως έχουνε δράση στην ανάπτυξη και την λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος και εάν αυτή η δράση είναι άμεση η μέσω προορμονών και πως αυτό το σύστημα λειτουργεί στη λεπτομέρειά του. Γνωρίζουμε όμως από διάφορες έρευνες, ότι οι ορμόνες του υποθαλάμου και της υποφύσεως επεμβαίνουν στον πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, τα οποία βρίσκονται τόσο στον θύμο αδένα, λεμφογάγγλια, σπλήνα, στις αμυγδαλές, στο αιμοποιητικό σύστημα.

Από διάφορες έρευνες φαίνεται ότι ο πολλαπλασιασμός των Τ λεμφοκυττάρων όπως πχ και η παραγωγή των ανοσοσφαιρινών από τα πλασματοκύτταρα να είναι ορμονοεξαρτώμενοι. Πολλές διαταραχές αιματολογικές, ανοσολογικές, φαίνεται να επηρεάζονται και να επηρεάζουν από αλλαγές της ενδοκρινικής ομοιόστασης.

Το ερώτημα που τίθεται είναι εάν στα λεμφοκύτταρα ή  και σε άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος υπάρχουν υποδοχείς στους οποίους άμεσα ή έμμεσα δρουν,  όχι μόνο οι ορμόνες, αλλά κυρίως προορμόνες, όπως παραδείγματος χάρη  οι αυξητικοί παράγοντες.

Αυτό που πιθανολογείται και είναι σχεδόν βέβαιο είναι ότι ενδοκρινικό σύστημα ρυθμίζει και τροποποιεί την ανοσοποιητική απάντηση του οργανισμού. Η δε συνεργασία μεταξύ του νευρικού, του ενδοκρινικού και του ανοσοποιητικού συστήματος είναι εξαιρετικά σημαντική στην αντιμετώπιση και την διερεύνηση πολλών λοιμώξεων αλλά κι άλλων χρονίων νοσημάτων.

Πιθανά δεν πρόκειται για την δράση μίας συγκεκριμένης ορμόνης από μόνη της, αλλά από μία σειρά προορμονών που επηρεάζουν άμεσα ή έμμεσα την λειτουργία των κυττάρων της ανοσοαπάντησης,  καθώς και των μηχανισμών που χρησιμοποιεί  ο οργανισμός για να αντιμετωπίσει εξωγενείς εισβολείς (ιούς, βακτηρίδια, διάφορα αντιγόνα) αλλά και ενδογενείς. Για παράδειγμα αν ανατρέξουμε σε ήδη υπάρχουσες γνώσεις από διάφορες έρευνες οι οποίες έχουν υλοποιηθεί τα τελευταία χρόνια θα δούμε ότι οι έρευνες αυτές υποστηρίζουν ότι υπάρχει μία σημαντική συσχέτιση και συνεργασία μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και του νευροενδοκρινολογικού συστήματος.

Οι διαδικασίες και οι τρόποι επικοινωνίας και οι οδοί που χρησιμοποιούνται και ακολουθούνται είναι πολλαπλοί και σύνθετοι. Από διάφορες έρευνες προκύπτει ότι μεταξύ των δύο συστημάτων και των οδών επικοινωνίας στη μετάδοση των πληροφοριών από το ανοσοποιητικό σύστημα προς το νευροενδοκρινικό σύστημα, γίνεται διαμέσου διαφόρων ουσιών παραδείγματος χάριν προφλεγμονωδών παραγόντων και κυτταροκινών.

Ωστόσο η μετάδοση γίνεται διαμέσου του προσαγωγού πνευμονογαστρικού νεύρου.  Δηλαδή βλέπουμε υπάρχει και συμμετοχή και του αυτόνομου νευρικού συστήματος.

Το ανοσολογικό και το νευροενδοκρινικό σύστημα φαίνεται να έχουν μια κοινή χημική και βιοχημική γλώσσα και να χρησιμοποιούν, υποδοχείς, αυξητικούς παράγοντες, συνδέσεις,  νευροεπτίδια,  νευρομεταβιβαστές,  νευροενδοκρινικές ορμόνες,  κυττοκίνες.

 Αυτό σημαίνει ότι διάφορες εγκεφαλικές λειτουργίες λειτουργούν ως ανοσορυθμιστικό όργανο και συμμετέχουν στην ανοσοαπάντηση.

Φαίνεται λοιπόν ότι πολλές λειτουργίες του ενδοκρινικού αλλά και του νευρικού συστήματος λειτουργούν ως ανοσορυθμιστικά όργανα και συμμετέχουν στις απαντήσεις του ανοσοποιητικού συστήματος.

Πληροφορίες υπάρχουν για αρκετές ορμόνες , όπως η αυξητική ορμόνη η IGF1,  η θυρεοτρόπος  ορμόνη,  η προλακτίνη, η ACTH, η κορτιζόλη. Διαφαίνεται ότι είναι εξαιρετικά  σημαντική  η περαιτέρω έρευνα των σχέσεων μεταξύ του ενδοκρινολογικού συστήματος και του ανοσοποιητικού.

Νέες έρευνες θα έδιναν πολλές περαιτέρω  απαντήσεις και για τα δύο συστήματα,  κυρίως για τη συνεργασία των δύο συστημάτων σε κυτταρικό επίπεδο. Να υπογραμμίσουμε ότι αυτή η επικοινωνία μεταξύ των συστημάτων ενεργοποιείται και όταν φλεγμονώδεις διαδικασίες προκαλούνται ή επιτείνονται από προφλεγμονώδεις κυττοκίνες οι οποίες ανταγωνίζονται τη λειτουργία διάφορων ορμονών. Επίσης είναι γνωστό ότι η ομοιόσταση κατά τη διάρκεια μιας λοίμωξης προκύπτει και από την ισορροπία μεταξύ των κυττοκινών και ενδοκρινικών ορμονών.

* Η Παρή Ράπτη είναι ενδοκρινολόγος.