Κορωνοϊός: Τα τελευταία επιστημονικά δημοσιεύματα

Η Ιατρική βιβλιογραφία και οι βάσεις δεδομένων Διεθνών Οργανισμών εμπλουτίζονται καθημερινά από νέα δεδομένα όσον αφορά στο νέο κορωνοϊό (SARS-CoV-2). Στη Θεραπευτική Κλινική της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, με Διευθυντή τον Καθηγητή και Πρύτανη Θάνο Δημόπουλο πραγματοποιείται αποδελτίωση των πιο σημαντικών δημοσιεύσεων και ανακοινώσεων.

1. ΜΕΤΑΓΓΙΣΗ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ ΑΠΟ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΑΡΡΩΣΕΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΚΟΡΩΝΟΪΟ

Στις 27 Μαρτίου, οι Shen et al. δημοσίευσαν στο JAMA μια σειρά 5 ασθενών με λοίμωξη COVID-19 σε κρίσιμη κατάσταση, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε Νοσοκομείο του Shenzhen (Κίνα), λαμβάνοντας μετάγγιση πλάσματος προερχομένου από άτομα που είχαν αναρρώσει από την ιογενή λοίμωξη. Όλοι οι ασθενείς είχαν σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια και λάμβαναν μηχανικό αερισμό, ενώ σε έναν απαιτήθηκε οξυγόνωση με εξωσωματική μεμβράνη (ECMO). Τέσσερις εκ των ασθενών έλαβαν το πλάσμα την 19η-22η  ημέρα νοσηλείας (ασθενείς χωρίς συννοσηρότητα), ενώ ένας ασθενής έλαβε τη μετάγγιση πλάσματος την 10η ημέρα (ασθενής με υπέρταση και ανεπάρκεια μιτροειδούς). Αν και οι ασθενείς συνέχιζαν να λαμβάνουν αντιιική θεραπεία, κυρίως με λοπιναβίρη / ριτοναβίρη και ιντερφερόνη, η χρήση του πλάσματος φάνηκε να συμβάλει στην ανάρρωσή τους, με κλινική βελτίωση, αύξηση του τίτλου των αντισωμάτων έναντι του ιού και αρνητικοποίηση για ιικό γενετικό υλικό 1-12 ημέρες μετά τη μετάγγιση.

Τα ευρήματα των Shen et al είναι πολλά υποσχόμενα, ωστόσο η μελέτη έχει περιορισμούς. Η παρέμβαση δεν αξιολογήθηκε σε τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή συγκριτικά με ομάδα ελέγχου, ενώ επισημαίνεται ότι οι ασθενείς λάμβαναν και άλλες θεραπείες. Επίσης ο ιδανικός χρόνος χορήγησης παραμένει άγνωστος, αν και αναμένεται η χορήγηση να είναι πιο αποτελεσματική στους ασθενείς που δεν έχουν αναπτύξει χυμική ανοσία στον ιό SARS-CoV-

Η μετάγγιση πλάσματος έχει επίσης το πλεονέκτημα ότι και άλλα συστατικά του μπορούν επίσης να ασκήσουν ευεργετικά αποτελέσματα, όπως είχε παρατηρηθεί με την αναπλήρωση των παραγόντων πήξης στη λοίμωξη από τον ιό Ebola. Δεν έχουν ωστόσο διερευνηθεί ενδελεχώς οι ανεπιθύμητες ενέργειες και η βέλτιστη φαρμακοτεχνική μορφή (πλάσμα ή υπεράνοσος σφαιρίνη) για την παρέμβαση.

Οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης θα μπορούσαν να ενθαρρύνουν τους ασθενείς που έχουν προσβληθεί από COVID-19 να γίνουν δότες πλάσματος, σε κατάλληλο χρονικό διάστημα μετά το εξιτήριο από το νοσοκομείο. Επισημαίνεται ότι το πλάσμα από το παρόν επιδημικό κύμα μπορεί να αποθηκευτεί για χρήση όχι μόνο τώρα, αλλά και σε ενδεχόμενες μελλοντικές περιόδους έξαρσης των κρουσμάτων.

2. ΟΔΗΓΙΕΣ ΑΠΟ ΤΟΝ FDA ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΤΑΓΓΙΣΗ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ ΑΠΟ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΑΡΡΩΣΕΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΚΟΡΩΝΟΪΟ

Στις 26 Μαρτίου 2020 ο Αμερικανικός Οργανισμός Φαρμάκων (FDA) εξέδωσε απαντήσεις σε συχνές ερωτήσεις σχετικά με την ερευνητική χρήση άνοσου ορού σε ασθενείς με COVID-19

Τι είναι ο άνοσος ορός;

• Το άνοσος ορός (πλάσμα) είναι το υγρό μέρος του αίματος που συλλέγεται από ασθενείς που έχουν αναρρώσει από μια λοίμωξη.
• Τα αντισώματα που υπάρχουν στον ορό ιαθέντων ασθενών είναι πρωτεΐνες που μπορεί να βοηθήσουν στην καταπολέμηση της λοίμωξης.

Γιατί διερευνάται για τη θεραπεία ασθενών με COVID-19;

• Ο άνοσος ορός διερευνάται για τη θεραπεία ασθενών με COVID-19 επειδή δεν υπάρχει εγκεκριμένη θεραπεία για αυτή την ασθένεια και υπάρχουν κάποιες πληροφορίες που υποδηλώνουν ότι μπορεί να βοηθήσει ορισμένους ασθενείς να ανακάμψουν.
• Περαιτέρω έρευνα είναι απαραίτητη για να διαπιστωθεί εάν ο άνοσος ορός μπορεί να συντομεύσει τη διάρκεια της ασθένειας, να μειώσει τη νοσηρότητα ή να αποτρέψει το θάνατο που σχετίζεται με τη λοίμωξη COVID-19.

Είναι ο άνοσος ορός ασφαλής και αποτελεσματικός έναντι του SARS-CoV-2;

• Δεν είναι γνωστό εάν ο άνοσος ορός είναι μια αποτελεσματική θεραπεία έναντι του SARS-CoV-2.
• Οι μεταγγίσεις πλάσματος είναι γενικά ασφαλείς και καλά ανεκτές από τους περισσότερους ασθενείς, αλλά μπορούν να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις και άλλες παρενέργειες. Επίσης, δεν είναι γνωστό αν οι ασθενείς με COVID-19 θα μπορούσαν να έχουν άλλου τύπου αντιδράσεων στη χορήγηση άνοσου ορού.
• Παρόλο που δεν είναι γνωστό εάν ο άνοσος ορός είναι ασφαλής και αποτελεσματικός έναντι της λοίμωξης COVID-19, υπάρχουν πρώιμες ενδείξεις ότι ο άνοσος ορός μπορεί να είναι αποτελεσματικός για ορισμένους ασθενείς.
• Επειδή δεν υπάρχουν εγκεκριμένες θεραπείες, ο FDA επιτρέπει την επείγουσα ερευνητική χρήση του άνοσου ορού για τη θεραπεία ασθενών με COVID-19 σύμφωνα με τα κριτήρια της έκτακτης ανάγκης IND.

Πώς μπορεί ένας γιατρός να αποκτήσει πρόσβαση σε άνοσο ορό;

• Ο γιατρός πρέπει να έρχεται σε επαφή με το τοπικό κέντρο αιμοδοσίας για να ενημερωθεί για τη λήψη πλάσματος από έναν ιαθέντα δότη.
• Οι αδειοδοτημένοι γιατροί μπορούν να ζητήσουν τη χρήση άνοσου ορού για ασθενή με COVID-19 μέσω ειδικής φόρμας σύμφωνα με τις οδηγίες του FDA.

Τι είναι το IND;

Ένας ιατρός μπορεί να αποφασίσει να αιτηθεί τη χρήση ενός πειραματικού προϊόντος για συγκεκριμένο ασθενή μέσω μιας αίτησης έκτακτης ανάγκης για ερευνητικά νέα φάρμακα (eIND) εάν:

• ο ιατρός θεωρεί ότι το προϊόν μπορεί να χρειαστεί επειγόντως για τη σοβαρή ή άμεση απειλητική για τη ζωή ασθένεια ή κατάσταση του ασθενούς.
• δεν υπάρχει ικανοποιητική εναλλακτική θεραπεία.
• ο πιθανός κίνδυνος από το ερευνητικό φάρμακο δεν είναι μεγαλύτερος από τον πιθανό κίνδυνο από την ασθένεια ή την κατάσταση, και
• ο ασθενής δεν μπορεί να έχει πρόσβαση στο ερευνητικό προϊόν μέσω κλινικών δοκιμών ή πρωτοκόλλων διευρυμένης πρόσβασης.

Πού μπορεί ένας γιατρός να αποκτήσει άνοσο ορό για έναν ασθενή με COVID-19;

• Ο άνοσος ορός δεν είναι ακόμη ευρέως διαθέσιμος από τα κέντρα αιμοδοσίας, αν και πολλά αρχίζουν να συλλέγουν.
• Τα νοσοκομεία θα πρέπει να έρχονται σε επαφή με την αιμοδοσία για να συζητήσουν πιθανές επιλογές για τη λήψη άνοσου ορού από ιαθέντες.
• Ο FDA δεν παρέχει άνοσο ορό στα νοσοκομεία.

Πρόσφατα ανάρρωσα από τη λοίμωξη COVID-19, μπορώ να γίνω δότης άνοσου ορού;

• Ο άνοσος ορός πρέπει να συλλέγεται μόνο από ιαθέντα άτομα εάν είναι επιλέξιμα για δωρεά αίματος.
• Τα άτομα πρέπει να έχουν προηγουμένως διαγνωστεί με COVID-19 τεκμηριωμένα με εργαστηριακό έλεγχο και να πληρούν άλλα εργαστηριακά κριτήρια.
• Τα άτομα πρέπει να έχουν αναρρώσει πλήρως, με πλήρη λύση των συμπτωμάτων για τουλάχιστον 14 ημέρες πριν τη δωρεά άνοσου ορού.

Νομίζω ότι είχα COVID-19, αλλά δεν είχα ελεγχθεί εργαστηριακά. Μπορώ να γίνω δότης;

• Όχι, τα άτομα πρέπει να είχαν διάγνωση COVID-19 τεκμηριωμένη εργαστηριακά για να είναι επιλέξιμοι για δότες.

Πού πρέπει να επικοινωνήσω αν θέλω να γίνω δότης;

• Δεν συλλέγουν άνοσο ορό όλα τα κέντρα αιμοδοσίας, αλλά ορισμένοι έχουν αρχίσει να συλλέγουν.
• Μπορείτε να ζητήσετε πληροφορίες το τοπικό κέντρο αιμοδοσίας για τις διαθέσιμες επιλογές.
• Ο FDA δεν συλλέγει άνοσο ορό.

3. ΝΕΟΤΕΡΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΙΣ ΕΓΚΥΜΟΝΟΥΣΕΣ ΜΕ COVID- 19

Σε δημοσιευμένο άρθρο στο Lancet Infectious Diseases στις 24/03/2020, αναφέρεται ότι οι έγκυες γυναίκες θα μπορούσαν να είναι πιο επιρρεπείς σε λοίμωξη COVID-19 από τον γενικό πληθυσμό λόγω και φυσιολογικών προσαρμοστικών αλλαγών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Καθώς η λοίμωξη COVID-19 εξαπλώνεται με ταχείς ρυθμούς, η διαχείριση της μητέρας και η ασφάλεια του εμβρύου εκλύουν ιδιαίτερη ανησυχία. Οι Nan Yu και συνεργάτες αναφέρουν τα κλινικά χαρακτηριστικά και τις μαιευτικές και νεογνικές εκβάσεις της εγκυμοσύνης με COVID-19 στο Wuhan, Κίνα. Αξιολογήθηκαν επτά έγκυες γυναίκες με πνευμονία COVID-19 και τα συμπτώματα έναρξης ήταν παρόμοια με αυτά που έχουν αναφερθεί σε μη εγκύους ενήλικες με COVID-19. Όλες οι ασθενείς έλαβαν οξυγονοθεραπεία και αντιιική θεραπεία. Ο χρόνος εγκυμοσύνης ήταν 37 έως 41 εβδομάδες συν 5 ημέρες. Όλες πραγματοποίησαν καισαρική τομή και τα αποτελέσματα των εγκύων γυναικών και νεογνών ήταν καλά. Τρία νεογνά ελέγχθηκαν για SARS-CoV-2, και ένα βρέθηκε να έχει μολυνθεί με 36 ώρες μετά τη γέννηση. Τα ευρήματα της μελέτης παρέχουν ορισμένες ενδείξεις για την κλινική αξιολόγηση και τη διαχείριση των εγκύων γυναικών με COVID-19, αλλά παραμένουν ερωτήματα. Απαιτούνται κλινικές δοκιμές για να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων και οι επιπτώσεις στο έμβρυο  για τη θέσπιση τυποποιημένης θεραπείας για τις έγκυες γυναίκες με COVID-19. Σε περιπτώσεις εγκύων γυναικών με COVID-19, απαιτούνται περισσότερα στοιχεία για να διαπιστωθεί πότε θα πρέπει να συνιστάται η καισαρική τομή. Σε μία δεύτερη δημοσίευση, οι Zhu και συνεργάτες ανέλυσαν τα χαρακτηριστικά από εννέα έγκυες γυναίκες με COVID-19. Επτά από τις γυναίκες γέννησαν τα μωρά τους με καισαρική τομή και δύο με κολπικό τοκετό. Και τα τρία νεογνά που γεννήθηκαν με κολπικό τοκετό (συμπεριλαμβανομένων δύο που ήταν δίδυμα) είχαν βαθμολογία Apgar τουλάχιστον 9 και αρνητική δοκιμασία νουκλεϊνικού οξέος για SARS-CoV-2. Συμπερασματικά, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την αξιολόγηση του κινδύνου και την παραγωγή κατευθυντήριων γραμμών για τους χρόνους και τις μεθόδους τοκετού σε ασθενείς με COVID- 19. Όπως συζητήθηκε στη μελέτη, αν και όλες οι μητέρες και τα βρέφη έδειξαν καλά αποτελέσματα, όλες οι έγκυες γυναίκες ήταν στο τρίτο τρίμηνο και είχαν μόνο ήπια συμπτώματα. Ως εκ τούτου, η επίδραση της λοίμωξης SARS- CoV- 2 στο έμβρυο κατά το πρώτο ή το δεύτερο τρίμηνο ή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή λοίμωξη παραμένει προς διερεύνηση.

4. ΔΙΑΤΑΡΑΓΜΕΝΕΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΤΙΜΕΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ COVID-19

Οι Zhou και συνεργάτες (The Lancet 11Mar2020) αναλύουν την κλινική πορεία και τους παράγοντες κινδύνου για θνησιμότητα ενήλικων ασθενών με COVID-19 στην πόλη Wuhan της Κίνας με μια αναδρομική μελέτη. Συμπεριελήφθησαν 191 ασθενείς με μέση ηλικία τα 56 έτη (εύρος 18-87) και οι περισσότεροι ασθενείς ήταν άνδρες (62%). Σχεδόν οι μισοί ασθενείς είχαν και άλλα νοσήματα, με την υπέρταση να είναι η πιο συχνή συννοσηρότητα, ακολουθούμενη από διαβήτη και στεφανιαία νόσο. Τα συνηθέστερα συμπτώματα κατά την είσοδο ήταν πυρετός (94%) και βήχας (79%), ακολουθούμενα από απόχρεμψη και καταβολή. Λεμφοπενία κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο εμφανίστηκε σε 77 (40%) ασθενείς, λευκοπενία σε 32 (17%) και λευκοκυττάρωση σε 40 (21%). 29 ασθενείς (15%) είχαν αναιμία και 13 (7%) είχαν θρομβοπενία. Τρανσαμινασαιμία (αυξημένη τιμή ALT) παρουσιάστηκε σε 59 ασθενείς (31%), ενώ αυξημένη τιμή κρεατινίνης σε 8 ασθενείς (4%). Η τιμή της γαλακτικής αφυδογονάσης (LDH) ήταν αυξημένη σε 123 άτομα (67%), της κρεατινικής κινάσης σε 22 (13%), και της καρδιακής τροπονίνης σε 24 ασθενείς (17%). Ο χρόνος προθρομβίνης ήταν παρατεταμένος σε 11 ασθενείς (6%), ενώ 72 ασθενείς (42%) είχαν τιμές D-διμερούς άνω της μονάδας. 102 ασθενείς (80%) είχαν αυξημένη τιμή φερριτίνης, ενώ 14 (9%) είχαν αυξημένη τιμή προκαλσιτονίνης. Όσον αφορά στην ακτινολογική εικόνα, 59% των ασθενών εμφάνισαν πνευμονική πύκνωση, το 71% θάμβος δίκην θολής υάλου και το 75% αμφοτερόπλευρα πνευμονικά διηθήματα. Ο διάμεσος χρόνος από την εμφάνιση της ασθένειας (δηλαδή, πριν από την εισαγωγή) έως την έξοδο από το νοσοκομείο ήταν 22 ημέρες (18-25), ενώ ο διάμεσος χρόνος έως το θάνατο ήταν 18,5 ημέρες (15-22). 32 ασθενείς χρειάστηκαν επεμβατικό μηχανικό αερισμό, εκ των οποίων 31 (97%) απεβίωσαν. Ο διάμεσος χρόνος από την εμφάνιση της ασθένειας έως τον επεμβατικό μηχανικό αερισμό ήταν 14,5 ημέρες (12-19). Η σήψη ήταν η πιο συχνή επιπλοκή, ακολουθούμενη από αναπνευστική ανεπάρκεια, ARDS, καρδιακή ανεπάρκεια και σηπτικό σοκ. Η συχνότητα των επιπλοκών ήταν υψηλότερη στους θανόντες από τους επιζώντες. Οι μισοί από τους μη επιζώντες παρουσίασαν δευτερογενή μόλυνση, ενώ πνευμονία που σχετίζεται με τον αναπνευστήρα παρατηρήθηκε σε δέκα (31%) από 32 ασθενείς που χρειάστηκαν επεμβατικό μηχανικό αερισμό. Ο αριθμός των λεμφοκυττάρων κατά την εισαγωγή ήταν σημαντικά υψηλότερος στους επιζώντες από τους μη επιζώντες. Στους επιζώντες, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων ήταν χαμηλότερος την ημέρα 7 μετά την έναρξη της νόσου και βελτιώθηκε κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, ενώ η σοβαρή λεμφοπενία παρατηρήθηκε μέχρι το θάνατο στους αποβιώσαντες. Τα επίπεδα d-διμερούς, καρδιακής τροπονίνης I υψηλής ευαισθησίας, φερριτίνης ορού, γαλακτικής αφυδρογονάσης και IL-6 ήταν σαφώς αυξημένα στους μη επιζώντες σε σύγκριση με τους επιζώντες καθ 'όλη την κλινική πορεία και αυξήθηκαν με την επιδείνωση της ασθένειας. Στους θανόντες, η καρδιακή τροπονίνη Ι αυξήθηκε ταχέως μετά την 16η ημέρα από την εμφάνιση της νόσου, ενώ η γαλακτική αφυδρογονάση αυξήθηκε τόσο για τους επιζώντες όσο και για τους θανόντες στο αρχικό στάδιο της ασθένειας, αλλά μειώθηκε μετά την 13η ημέρα για τους επιζώντες.

Στη μονομεταβλητή ανάλυση, η πιθανότητα θανάτου στο νοσοκομείο ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με διαβήτη ή στεφανιαία νόσο. Με αυξημένο κίνδυνο θανάτου σχετίστηκαν επίσης η αυξημένη ηλικία, η λεμφοπενία, η λευκοκυττάρωση, και οι αυξημένες τιμές ALT, γαλακτικής δεϋδρογενάσης, υψηλής ευαισθησίας καρδιακής τροπονίνης Ι, κινάσης κρεατίνης, d-διμερούς, φερριτίνης ορού, ιντερλευκίνης 6, χρόνου προθρομβίνης, κρεατινίνης και προκαλιτονίνης. Στο μοντέλο πολυπαραγοντικής λογαριθμικής παλινδρόμησης, η μεγαλύτερη ηλικία, η υψηλότερη βαθμολογία SOFA και η τιμή d-διμερούς μεγαλύτερη από 1 μg / mL κατά την εισαγωγή σχετίστηκαν με αυξημένη πιθανότητα θανάτου. Η βαθμολογία διαδοχικής αξιολόγησης οργανικής ανεπάρκειας (βαθμολογία SOFA) χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση της κατάστασης ενός ατόμου (κατά κύριο λόγο κατά τη διάρκεια παραμονής σε μονάδα εντατικής θεραπείας) και την αξιολόγηση της λειτουργίας ή του βαθμού οργανικής ανεπάρκειας. Η βαθμολογία βασίζεται σε έξι διαφορετικές κλίμακες που αντικατοπτρίζουν τη λειτουργία έξι συστημάτων του οργανισμού - αναπνευστικό, καρδιαγγειακό, ηπατικό, νεφρικό, νευρολογικό και πηκτικότητα.