Έγκριση του pembrolizumab ως επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με μελάνωμα στην Ε.E.

Διαθέσιμο ως επικουρική θεραπεία στην Ευρώπη σε ενήλικους ασθενείς με μελάνωμα σταδίου III και με συμμετοχή των λεμφαδένων, οι οποίοι θα πρέπει να έχουν υποβληθεί σε πλήρη εξαίρεση, είναι πλέον το pembrolizumab, μια ανοσοθεραπεία (αντί-PD-1 θεραπεία) μετά από σχετική έγκριση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής.

Η εξέλιξη αυτή βασίζεται στα αποτελέσματα της μελέτης φάσης ΙΙΙ, KEYNOTE-054, που διεξήχθη σε συνεργασία με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό για την Έρευνα και τη Θεραπεία του Καρκίνου (EORTC). Στη μελέτη συμμετείχαν 1.019 ενήλικες ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε δύο σκέλη λαμβάνοντας είτε  pembrolizumab είτε εικονικό φάρμακο. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης, η χορήγηση του pembrolizumab επιμηκύνει σημαντικά την επιβίωση χωρίς υποτροπή της νόσου, μειώνοντας κατά 44% (HR=0,56, 98% CI, 0,44 - 0,72, p<0,0001)1 τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου ή θανάτου συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, στον συνολικό πληθυσμό των ασθενών με χειρουργικά εξαιρέσιμο υψηλού κινδύνου μελάνωμα σταδίου III.

Έτσι, το pembrolizumab αποκτά την πρώτη έγκριση ως επικουρική θεραπεία στην Ευρωπαϊκή Ένωση, καθώς διαθέτει ήδη ένδειξη ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση του προχωρημένου (ανεγχείρητου ή μεταστατικού) μελανώματος σε ενήλικες. Η έγκριση επιτρέπει την εμπορική διάθεση του pembrolizumab για τη συγκεκριμένη νέα ένδειξη σε όλα τα 28 κράτη-μέλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης, καθώς και στην Ισλανδία, το Λιχτενστάιν και τη Νορβηγία, στην εγκεκριμένη δόση των 200mg κάθε τρεις εβδομάδες είτε 400 mg κάθε 6 εβδομάδες μέχρι την υποτροπή της νόσου, την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή για διάρκεια έως ένα έτος.

«Οι ασθενείς με μελάνωμα, ιδιαίτερα οι ασθενείς με νόσο σταδίου ΙΙΙ, εμφανίζουν συχνά υψηλό κίνδυνο υποτροπής και η μελέτη που διεξήχθη σε συνεργασία με τον EORTC και την MSD κατέδειξε σημαντική μείωση του κινδύνου υποτροπής της νόσου μετά από πλήρη χειρουργική εξαίρεση του μελανώματος», δήλωσε ο υπεύθυνος της μελέτης Δρ. Alexander Eggermont, γενικός διευθυντής του Ινστιτούτου Καρκίνου Gustave Roussy, καθηγητής ογκολογίας στο Πανεπιστήμιο Saclay του Παρισιού. «Η συγκεκριμένη έγκριση για επικουρική θεραπεία σηματοδοτεί ένα ακόμα σημαντικό ορόσημο στη θεραπεία του μελανώματος».

Υποστηρικτικά δεδομένα της έγκρισης

Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της μελέτης KEYNOTE-054, μιας πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης, διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης Φάσης III, η οποία χρηματοδοτήθηκε από την MSD και διεξήχθη σε συνεργασία με τον EORTC. Η μελέτη αξιολόγησε την επικουρική θεραπεία με pembrolizumab σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με μελάνωμα που είχε εξαιρεθεί πλήρως χειρουργικά (στάδιο ΙΙΙΑ [>1mm μετάσταση σε λεμφαδένες], IIIB ή ΙΙΙC σύμφωνα με την 7η έκδοση  του συστήματος σταδιοποίησης της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC). Συνολικά, στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 1.019 ενήλικες ασθενείς στους οποίους χορηγούνταν (1:1) είτε ενδοφλέβια έγχυση pembrolizumab 200 mg (n=514) είτε εικονικό φάρμακο (n=505) κάθε τρεις εβδομάδες για έως και ένα έτος ή έως την υποτροπή της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν επιβίωση χωρίς υποτροπή της νόσου (RFS) στο σύνολο του πληθυσμού και στον πληθυσμό με όγκους που είχαν θετική έκφραση του PD-L1. Επιβίωση χωρίς υποτροπή της νόσου ορίστηκε το χρονικό διάστημα μεταξύ της ημερομηνίας τυχαιοποίησης και της ημερομηνίας πρώτης υποτροπής (τοπική, περιοχική ή απομακρυσμένη μετάσταση) ή  θανάτου, οποιοδήποτε συμβεί πρώτο.

Σύμφωνα με την επικαιροποιημένη ανάλυση των δεδομένων, με μία  επιπλέον παρακολούθηση 7 μηνών, το pembrolizumab παρατείνει σημαντικά το RFS, μειώνοντας τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου ή θανάτου κατά 44% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης (HR =0,56, 98% CI, 0,44 - 0,72, p <0,0001).1 Το 76% των ασθενών που έλαβαν pembrolizumab επιβίωσε χωρίς υποτροπή για διάστημα 12 μηνών, έναντι του 61% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σε διάστημα 18 μηνών, τα ποσοστά επιβίωσης χωρίς υποτροπή της νόσου ήταν 72% και 54% αντίστοιχα.

Η χορήγηση του pembrolizumab στους ασθενείς με PD-L1 θετικούς όγκους (n=853),  επιμήκυνε σημαντικά το διάστημα επιβίωσης χωρίς υποτροπή, μειώνοντας τον κίνδυνο υποτροπής ή θανάτου κατά 46% (HR=0,54, 95% CI, 0,42 – 0,69) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το RFS στους 12 μήνες ήταν 77,1% (95% CI, 72,7 έως 80,9) στην ομάδα του  pembrolizumab και 62,6% (95% CI, 57,7 έως 67,0) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Εκτός από την ανάλυση των ασθενών με PD-L1 θετικούς όγκους, πραγματοποιήθηκαν προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων σε ασθενείς με PD-L1 αρνητικούς όγκους, θετικούς ή αρνητικούς στη μετάλλαξη BRAF και αναλύσεις ανάλογα με το στάδιο της νόσου (IIIA, IIIB, IIIC). Το όφελος ως προς το RFS καταδείχθηκε ανεξάρτητα από την ύπαρξη θετικής ή αρνητικής μετάλλαξης BRAF, PD-L1 θετικών ή αρνητικών όγκων ή σταδίου (σύμφωνα με την 7η έκδοση της AJCC). Εκ των υστέρων ανάλυση πραγματοποιήθηκε με βάση το στάδιο, σύμφωνα με την 8η έκδοση των AJCC κριτηρίων. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς σταδίου ΙΙΙΑ σύμφωνα με την 8η έκδοση των AJCC κριτηρίων.

Για τους ασθενείς που έφεραν τη BRAF μετάλλαξη, η επιβίωση χωρίς υποτροπή της νόσου ήταν σημαντικά μεγαλύτερη. Η χορήγηση του pembrolizumab μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου ή θανάτου κατά 51% (HR=0,49, 95% CI, 0,36 - 0,67) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που έφεραν τη BRAF μετάλλαξη. Το όφελος ως προς την επιβίωση χωρίς υποτροπή της νόσου  που  επέδειξε η χορήγηση του  pembrolizumab ισχύει και για ασθενείς με όγκους αρνητικούς στη μετάλλαξη BRAF.

Η ασφάλεια του pembrolizumab, ως μονοθεραπεία, έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες, σε 4.948 ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, με μελάνωμα Σταδίου ΙΙΙ που έχει εξαιρεθεί (επικουρική θεραπεία), μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), κλασικό λέμφωμα Hodgkin (cHL), καρκίνωμα του ουροθηλίου ή καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου εκ πλακωδών κυττάρων (HNSCC) σε τέσσερις δόσεις (2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, 200 mg κάθε 3 εβδομάδες ή 10 mg/kg κάθε 2 ή 3 εβδομάδες). Οι συχνότητες που περιλαμβάνονται παρακάτω βασίζονται σε όλες τις αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες, ανεξαρτήτως της αξιολόγησης της αιτιώδους σχέσης από τον ερευνητή. Σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 7,3 μήνες (εύρος: 1 ημέρα έως 31 μήνες) και οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με το pembrolizumab ήταν κόπωση (34,1%), εξάνθημα (22,7%), ναυτία (21,7%), διάρροια (21,5%) και κνησμός (20,2%). Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με τη μονοθεραπεία ήταν σοβαρότητας Βαθμού 1 ή 2. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες και σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις.